Fats Domino, der französisch-kreolischer Abstammung war,  lernte das Klavierspielen von seinem Schwager Harrison Verrett. Bei einem Arbeitsunfall in der Fabrik, in der er bereits mit 14 Jahren arbeitete, hätte er beinahe seine Finger verloren. 1948 heiratete er seine Jugendfreundin Rosemary Hall, mit der er acht Kinder großzog.

Domino, der sein Klavier im Boogie-Stil spielte, wurde 1949 von dem Produzenten und Bandleader Dave Bartholomew, einem ehemaligen Trompeter bei Duke Ellington, in einem Club in New Orleans entdeckt, wo er für drei Dollar in der Woche auftrat. Bartholomew verschaffte ihm seine erste Plattenaufnahme, The Fat Man, die sich nach ihrer Veröffentlichung im Januar 1950 zu einem der ersten Millionenseller des Rhythm & Blues entwickelte und in den R&B-Charts bis zum zweiten Rang vorstieß. Der Titel war selbstironisch zu verstehen, denn „Fats“ (d. h. „der Dicke“) brachte schon damals erhebliches Übergewicht auf die Bühne. Diese erste Single brachte ihm den Durchbruch und war der Beginn einer mehr als zehnjährigen Plattenkarriere bei Imperial Records, deren Aufnahmen fast ausnahmslos in Cosimo Matassas Tonstudio in New Orleans stattfanden.

Die erfolgreichste Phase für Fats Domino waren die 1950er-Jahre, als er in Zusammenarbeit mit Dave Bartholomew und Lew Chudd, dem Chef der Plattenfirma Imperial, eine lange Liste von Hits komponierte und interpretierte. Der endgültige Durchbruch gelang ihm 1955 mit Ain’t that a Shame und 1956 mit Blueberry Hill, das er erstmals in der Ed-Sullivan-Showaufführte und das zum größten Hit seiner Karriere avancierte. Weitere Hits waren beispielsweise I’m in Love Again, I’m Walking to New Orleans, My Blue Heaven, Blue Monday und Whole Lotta’ Loving. Das auch sehr bekannte Jambalaya war das Cover eines Country-Songs von Hank Williams. Mit Blue Monday trat er in der Hollywood-Komödie Schlagerpiraten auf. Weil die aus New Orleans ausgestrahlten Radio-Sendungen mit ihren häufig gespielten Domino-Titeln auch auf Jamaika empfangen werden konnten, hatte Fats Domino erheblichen Einfluss auf jamaikanische Musiker, deren Stil sich damals gerade entwickelte.

Da sich seine Ausdrucksweise kaum veränderte und Gruppen wie Beatles und Rolling Stones das Geschäft bestimmten, ließ Dominos Schallplatten-Erfolg ab Mitte der 1960er-Jahre nach. Letzter erwähnenswerter Erfolg war die Coverversion des Beatles-Stücks Lady Madonna 1968. Als Live-Performer aber war er bis in die 1990er-Jahre gefragt, auch auf Tourneen in Deutschland. Der 1957 herausgebrachte Song I’m Walkin’ wurde 1991 in einer Aral-Werbung verwendet und kam dadurch nochmals in die deutsche Hitparade. Fats Domino steht in einer Reihe mit Rock-’n’-Roll-Legenden wie Little Richard und Chuck Berry.

In den letzten Jahren zog sich Domino zunehmend ins Privatleben zurück. Ausnahme war ein alljährliches Konzert auf dem Musikfestival von New Orleans. Der Hurrikan Katrina vom 29. August 2005 zwang ihn wieder in den Blick der Öffentlichkeit, als er zuerst als vermisst gemeldet, später aber unter Verlust eines Großteils seines Besitzes aus dem Katastrophengebiet gerettet werden konnte. Der amerikanische Schriftsteller und Regisseur David Zane Mairowitz verarbeitete die Geschichte 2012 in Zusammenarbeit mit dem SRF als Hörspiel mit dem Titel Category 5: Wie ich Fats Domino aus dem Hurrikan Katrina rettete. 2007 erschien das Album Goin’ Home: A Tribute to Fats Domino, an dem verschiedene Rockgrößen mitwirkten. Teile des Gewinns aus dem Verkauf dieses Albums wurden zum Wiederaufbau des Hauses von Fats Domino verwendet. Er zog dann nach Harvey, einem Vorort von New Orleans. Am 19. Mai 2007 gab Domino eine Vorstellung im Tipitina’s, einer der bekanntesten Musikkneipen in New Orleans. Zwei Jahre später, am 30. Mai 2009, zeigte er sich bei dem ihm gewidmeten Festival The Domino Effect, mit dem Geld für vom Hurrikan verwüstete Kinderspielplätze aufgebracht wurde. Auch Little Richard trat dort auf.

Ehrungen

Der Rolling Stone listet Fats Domino auf Rang 25 der 100 größten Musiker sowie gemeinsam mit Dave Bartholomew auf Rang 72 der 100 größten Songwriter aller Zeiten. 1986 wurde er in die Rock and Roll Hall of Fame und 2003 in die Blues Hall of Fame aufgenommen. Bereits 1998 war er mit der National Medal of Artsausgezeichnet worden.